在遠古時代人類便學會了使用氧化鋅作涂料或外用醫藥，但人類發現氧化鋅的歷史很難追溯。在古印度醫學著作《查卡拉本集》中記載了一種后被認定是氧化鋅的藥物，用來治療眼疾和外傷。公元1世紀，希臘醫生迪奧斯科里季斯也曾提到用氧化鋅做藥膏。阿維森納于1025年完成的《回回藥方》中將氧化鋅描述為治療各種皮膚疾病，包括皮膚癌的首選藥品?，F今，人們不再用氧化鋅治皮膚癌，但仍廣泛用于其它普通皮膚病癥。
羅馬人早在公元前200年便學會用銅和含氧化鋅的鋅礦石反應制作黃銅。氧化鋅在豎爐中化作鋅蒸汽，滾進煙道發生反應。迪奧斯科里季斯同樣對此有所介紹。
公元12世紀起，印度人認識了鋅和鋅礦，并開始用原始的方式冶鋅。冶鋅技術在17世紀傳入中國。1743年，英國布里斯托爾建立了歐洲第一個鋅冶煉工廠。
氧化鋅在古代和近代的另一主要用途是涂料，稱為鋅白。1834年，鋅白首次成為水彩顏料，但鋅白難溶于油。不過很快問題就由新的氧化鋅生產工藝解決。1845年，勒克萊爾開始在巴黎大規模生產鋅白油畫顏料，到1850年，鋅白在整個歐洲流行開來。鋅白的純凈度很高，以至于在19世紀末，一些藝術家在畫上涂滿鋅白作為底色，然而這些畫作經過百年后都出現了裂紋。
在20世紀后半葉，活性氧化鋅多用在了橡膠工業。在20世紀70年代，氧化鋅的第二大用途是復印紙添加劑，但在21世紀氧化鋅作復印紙添加劑的做法已經被淘汰。同時，晶粒微小的納米氧化鋅開始在納米材料領域擴展應用范圍。
